引言

器官移植免疫排斥反应是由多种细胞参与的复杂的免疫应答过程，是决定移植成败和患者生存的关键因素。目前大多数器官移植患者采用免疫抑制剂和生物制剂的组合疗法来控制移植器官的免疫排斥反应，然而免疫抑制剂的使用会降低移植患者免疫系统功能，导致严重的并发症，如慢性感染、恶性肿瘤等。因此，彻底了解器官移植免疫耐受和免疫排斥的相关机制对于开发更好的治疗方案和改善患者预后至关重要。在本研究中，中国医学科学院吕凌研究团队对免疫细胞在器官移植免疫排斥和免疫耐受诱导过程中的作用，以及目前针对移植患者处于临床试验阶段的新型细胞治疗进行了概述。

器官移植是治疗终末期器官衰竭患者的一种有效手段。自古以来，人类就有这样的想法：如果身体中的某个器官因疾病而受损，是否可以像机器中损坏的部件一样进行更换？1954年，部分研究人员在同卵双胞胎之间进行了第一次人类肾脏移植；1958年，在狗身上进行第一次原位肝移植，而在1963年进行了第一次人体肝移植。尽管在此期间克服了技术上的壁垒，但由器官移植排斥反应导致的患者死亡率仍然居高不下。直到20世纪70年代后期，环孢素（一种抑制身体对外来移植物攻击的药物）的出现，器官移植才成为终末期器官衰竭患者的常规治疗方法。然而，免疫系统对移植物的耐受性或排斥性决定了移植物的存活率和患者预后。

器官移植排斥反应是对外来组织的免疫反应，涉及多种固有免疫和适应性免疫细胞。随着免疫抑制剂的不断发展，移植物的短期存活率明显提高，移植物成活一年的概率已经大于80%。然而，这种免疫抑制策略并不能促进移植物的长期（10年）存活，移植器官的一般寿命不超过15年。研究表明单侧肺移植的寿命约为6年。因此，更好地理解决定器官移植免疫耐受或排斥的机制对于制定更好的免疫抑制策略和改善患者预后至关重要。

在本研究中，中国医学科学院吕凌研究团队概述了免疫细胞在诱导器官移植免疫排斥和免疫耐受中的作用，包括目前针对移植患者处于临床试验阶段的新型细胞治疗（表1、表2、图1）。

表1 免疫细胞在器官移植免疫应答中的作用及机制

表2 实体器官移植中调节性细胞治疗的临床试验

图1. 器官移植免疫应答中免疫细胞间相互作用示意图。与移植物免疫耐受有关的主要机制用蓝色标记，而与移植物免疫排斥有关的主要机制用红色标记。IFN-γ：干扰素-γ；IL：白细胞介素；TGF：转化生长因子；HLA-G：人白细胞抗原-G；VCAM：血管细胞黏附分子；ICAM：细胞间黏附分子；TCR：T细胞受体；DC-SIGN：树突状细胞特异性细胞间黏附分子结合非整合素；APC：抗原提呈细胞；TNF：肿瘤坏死因子；α-SMA：α-平滑肌肌动蛋白；ATP：三磷酸腺苷；FGL2：纤维蛋白原样蛋白2；Arg1：精氨酸酶1；CTLA4：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4；MC：肥大细胞；GMCSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；IgG：免疫球蛋白G；MMP9：金属蛋白酶9；Mac-1：巨噬细胞抗原复合物-1；CXCR4：C-X-C趋化因子受体4；LAG3：淋巴细胞活化因子3；ICOS：诱导型共刺激分子；ICOSL：ICOS配体；ILCs2：2型固有淋巴细胞；Mregs：调节性巨噬细胞；Fas：自杀相关因子；FasL：Fas配体；NO：一氧化氮；PD-L1：程序性死亡配体-1；PD-L2：程序性死亡配体-2；HO：血红素加氧酶；CD：分化簇；Th1：1型辅助性T细胞；M1：1型巨噬细胞；M2：2型巨噬细胞；OX40：肿瘤坏死因子受体超家族成员4；OX40L：OX40配体；FGF：成纤维细胞生长因子；FcγR：可结晶片段γ受体；NE：中性粒细胞弹性蛋白酶。

尽管参与器官移植排斥反应的类型多样，但大致可分为两类：急性排斥和慢性排斥。无论针对何种排斥反应，术前精确的组织配型和适当的脱敏治疗（如血浆置换、免疫吸附和大剂量静脉注射免疫球蛋白）仍然是预防排斥反应发生的基本方法。针对慢性移植排斥虽然当前没有有效的治疗方法，但中国医学科学院吕凌研究团队认为利用过继性免疫细胞预防和治疗慢性移植排斥的疗法将在未来几年得到广泛应用并显著改善患者预后。

对于过继性细胞治疗，未来应努力降低其免疫原性，提高通用性和特异性[如开发通用嵌合抗原受体Tregs（U-CAR-Tregs）]，术前鼓励使用通用型过继性细胞治疗产品，从而通过诱导免疫耐受提高移植成功率。

虽然可考虑将动物器官用于人体器官移植，但动物器官引起的免疫原性是限制将其应用于人体器官移植的主要障碍。因此，未来应侧重于在临床需求的背景下开展研究，应针对器官移植患者的需求，进一步优化细胞产品制造方法（如U-CAR-Tregs），优化相关细胞产品设备（如细胞分选仪），开发特定的细胞产品以及完善细胞产品的质控程序。

原文链接：http://www.engineering.org.cn/ch/10.1016/j.eng.2021.03.029

以上内容来自：Xiaojie Gan, Jian Gu, Zheng Ju, Ling Lu. Diverse Roles of Immune Cells in Transplant Rejection and Immune Tolerance [J]. Engineering, 2022, 10(3): 44-56.